Resident Evil 4

El desarrollo varía notablemente con respecto a sus antecesores, ahora se desarrolla en 3D y se maneja de igual manera. La historia del juego cambia a los zombies por personas vivas afectada por un parásito que controla el cuerpo del portador llamado "Las plagas" (un parásito nuevo en la saga, sin relación alguna con el T-Virus, cuyo efecto anula la voluntad del infectado), él cual es controlado mentalmente por el líder de la secta, Saddler, a pesar de ésto los enemigos son capaces de realizar tareas en equipo para acabar con la vida de Leon.

Este videojuego fue lanzado con muchas expectativas por como iba a ser la nueva joya de Capcom. Es considerado por algunos el mejor juego de la saga haciendo hincapié en su intrincada historia, que reserva algunas sorpresas relacionadas con el resurgimiento de Umbrella y por ser el más largo de todos. Mientras que otros fans lamentan el brusco cambio de la historia, su excesivo alargue y su enfoque en pro de mantener la saga rentable.

Una vez que Leon llega a la aldea donde se cree que Ashley puede estar raptada, los locales lo atacan inmediatamente sin saber la razón de su comportamiento violento. y después de encontrar a la hija del presidente, él descubre que a un grupo de fanáticos religiosos la capturó, llamado "Los Iluminados". A lo largo de la historia, Leon encuentra a Ada Wong, un espía que él había encontrado durante el incidente de Umbrella. Ada, está trabajando para una organización secreta dirigida por el ya conocido Albert Wesker, quien luego de ser "asesinado" por Tyrant en el RE 1 regresa en Code Veronica, la misión de Ada es obtener la muestra de las plagas para beneficio de su organización. Él también encuentra a Jack Krauser, un colega que él había entrenado con quién había muerto probablemente en un crach hace dos años. Leon también se encuentra en la aventura con Luis Sera, un investigador para Los Illuminados que había destapado los secretos del parásito que infectaba a los aldeanos, conocido como "Las Plagas". La misión entera de Leon lo requiere viajar a través de una aldea, después de un castillo, y finalmente a una isla pequeña, cada localización que tiene sus propios enemigos y jefes que él debe derrotar para progresar.